Vai Trò Của Đại Thực Bào Trong Điều Trị Bệnh Thần Kinh

Tác giả: Ngô Thị Thúy An , bài viết được tư vấn chuyên môn bởi: BÁC SĨ TAKAHIRO HONDA (Pajili) Giám đốc Viện Nghiên cứu Điều trị Cấy ghép Tế bào Gốc Tokyo (TSRI)

Vai trò của đại thực bào trong điều trị các bệnh lý hệ thần kinh trung ương đang trở thành một hướng nghiên cứu đáng chú ý trong miễn dịch học thần kinh và y học tái tạo. Không chỉ đảm nhiệm chức năng loại bỏ tế bào tổn thương và các tác nhân bất thường, đại thực bào còn tham gia điều hòa phản ứng viêm, tương tác với tế bào thần kinh và ảnh hưởng đến quá trình sửa chữa mô. Đặc biệt, khả năng thay đổi trạng thái hoạt động theo môi trường khiến đại thực bào được nghiên cứu như một mục tiêu tiềm năng trong các bệnh lý như đột quỵ, chấn thương tủy sống và một số bệnh thoái hóa thần kinh. Vậy đại thực bào hoạt động như thế nào trong hệ thần kinh trung ương và việc điều hòa chúng có thể mở ra những hướng điều trị gì trong tương lai? Nội dung dưới đây sẽ giúp bạn tìm hiểu chi tiết.

1. Đại thực bào là gì? 

Đại thực bào (macrophage) là một nhóm tế bào miễn dịch thuộc hệ miễn dịch bẩm sinh, có khả năng nhận diện, bao vây và loại bỏ vi sinh vật, tế bào chết, mảnh vụn tế bào và các thành phần bất thường thông qua quá trình thực bào (phagocytosis). Phần lớn đại thực bào trong các mô có nguồn gốc phát triển và duy trì khác nhau; một số quần thể được hình thành từ sớm trong quá trình phát triển, trong khi các tế bào đơn nhân (monocyte) từ máu cũng có thể đi vào mô và biệt hóa thành đại thực bào, đặc biệt khi xảy ra viêm hoặc tổn thương.

Tuy nhiên, đại thực bào không đơn thuần là những tế bào có nhiệm vụ “dọn dẹp”. Chúng còn đóng vai trò quan trọng trong việc điều phối phản ứng miễn dịch và quá trình sửa chữa mô thông qua việc tiết cytokine, chemokine, yếu tố tăng trưởng và nhiều phân tử tín hiệu khác.

Khi mô bị tổn thương, đại thực bào có thể thực hiện nhiều chức năng:

• Nhận diện tín hiệu nguy hiểm tại vùng tổn thương.
• Thực bào tế bào chết và các mảnh vụn mô.
• Tiết các chất điều hòa phản ứng viêm.
• Thu hút và tương tác với những tế bào miễn dịch khác.
• Tham gia quá trình phục hồi và tái cấu trúc mô.

Đáng chú ý, đại thực bào có tính linh hoạt chức năng cao. Tùy tín hiệu từ môi trường, chúng có thể chuyển đổi giữa nhiều trạng thái hoạt hóa khác nhau, từ thúc đẩy phản ứng viêm để xử lý tổn thương đến hỗ trợ giải quyết viêm và sửa chữa mô.

Trong hệ thần kinh trung ương (CNS), vai trò này đặc biệt phức tạp bởi não và tủy sống có môi trường miễn dịch riêng biệt. Hai quần thể cần được phân biệt là microglia – các đại thực bào thường trú của nhu mô thần kinh – và đại thực bào có nguồn gốc từ tế bào đơn nhân trong máu xâm nhập vào mô thần kinh khi hàng rào bảo vệ bị thay đổi.

2. Phân biệt microglia và đại thực bào xâm nhập từ máu ngoại vi 

Microglia và đại thực bào có nguồn gốc từ máu đều thuộc hệ thống thực bào đơn nhân và có nhiều chức năng tương đồng. Khi hệ thần kinh trung ương bị tổn thương, cả hai đều có thể tham gia thực bào, điều hòa viêm và phản ứng sửa chữa mô.

Tuy nhiên, chúng khác nhau đáng kể về nguồn gốc, vị trí tồn tại và cách tham gia vào đáp ứng miễn dịch thần kinh.

Điểm quan trọng là microglia và đại thực bào ngoại vi có thể trở nên khá giống nhau về hình thái và một số dấu ấn sau khi được hoạt hóa, do đó việc phân biệt hai quần thể trong nghiên cứu đôi khi cần sử dụng các dấu ấn phân tử và kỹ thuật chuyên sâu.

2.1. Microglia – “đại thực bào thường trú” của hệ thần kinh trung ương

Microglia là quần thể tế bào miễn dịch thường trú chủ yếu trong nhu mô của não và tủy sống. Chúng xuất hiện từ rất sớm trong quá trình phát triển và có khả năng tự duy trì quần thể trong hệ thần kinh trung ương.

Ở trạng thái sinh lý, microglia không hoàn toàn “nghỉ”. Các nhánh tế bào liên tục khảo sát môi trường xung quanh để phát hiện những thay đổi trong mô thần kinh.

Microglia tham gia vào nhiều quá trình như:

• Loại bỏ tế bào chết và mảnh vụn tế bào.
• Giám sát các tín hiệu bất thường trong mô thần kinh.
• Tham gia điều hòa synapse trong quá trình phát triển và thích nghi thần kinh.
• Tương tác với neuron, astrocyte và các tế bào khác.
• Điều hòa đáp ứng miễn dịch tại hệ thần kinh trung ương.

Khi xuất hiện nhiễm trùng, thiếu máu não, chấn thương hoặc thoái hóa thần kinh, microglia có thể nhanh chóng thay đổi hình thái và trạng thái chức năng. Chúng di chuyển đến vùng tổn thương, tăng khả năng thực bào và giải phóng nhiều phân tử tín hiệu.

Phản ứng này có tính hai mặt. Trong điều kiện phù hợp, microglia giúp loại bỏ mô tổn thương và hỗ trợ phục hồi. Ngược lại, tình trạng hoạt hóa viêm kéo dài hoặc mất điều hòa có thể góp phần duy trì viêm thần kinh và tổn thương thứ phát.

Đây chính là lý do microglia đang trở thành một mục tiêu quan trọng khi nghiên cứu vai trò của đại thực bào trong điều trị các bệnh lý hệ thần kinh trung ương.

2.2. Đại thực bào xâm nhập khi hàng rào máu não bị tổn thương

Hàng rào máu não (Blood-Brain Barrier – BBB) giúp kiểm soát sự trao đổi giữa tuần hoàn máu và mô thần kinh. Trong điều kiện bình thường, hàng rào này hạn chế sự xâm nhập không kiểm soát của nhiều tế bào miễn dịch vào nhu mô não.

Khi xảy ra các tình trạng như đột quỵ, chấn thương não, chấn thương tủy sống, nhiễm trùng hoặc một số quá trình viêm thần kinh, tính toàn vẹn của hàng rào máu não có thể thay đổi. Đồng thời, các chemokine và tín hiệu viêm tại vùng tổn thương có thể huy động monocyte từ tuần hoàn, sau đó các tế bào này đi vào mô và biệt hóa thành đại thực bào.

Tại vùng tổn thương, chúng có thể:

• Thực bào tế bào chết và mảnh vụn mô.
• Tiết cytokine và chemokine.
• Tương tác với microglia và những tế bào miễn dịch khác.
• Tham gia điều hòa phản ứng viêm.
• Ảnh hưởng đến quá trình sửa chữa và tái cấu trúc mô.

Tương tự microglia, tác động của đại thực bào ngoại vi không hoàn toàn có lợi hoặc hoàn toàn có hại. Ở những thời điểm và trạng thái nhất định, chúng có thể hỗ trợ loại bỏ tổn thương và giải quyết viêm; nhưng phản ứng quá mức hoặc kéo dài cũng có khả năng làm gia tăng tổn thương mô thần kinh.

Vì vậy, hướng nghiên cứu hiện nay không đơn giản là “ức chế đại thực bào”, mà tập trung nhiều hơn vào việc điều chỉnh thời điểm, trạng thái chức năng và tín hiệu của microglia/đại thực bào để hạn chế viêm có hại nhưng vẫn duy trì các chức năng bảo vệ và sửa chữa cần thiết.

3. Lợi và hại của đại thực bào/microglia trong bệnh lý thần kinh trung ương 

Trong các bệnh lý của hệ thần kinh trung ương, đại thực bào và microglia có vai trò hai mặt. Chúng vừa là thành phần quan trọng giúp cơ thể kiểm soát tổn thương, loại bỏ tế bào chết và thúc đẩy sửa chữa mô; vừa có thể trở thành nguồn duy trì viêm thần kinh nếu phản ứng miễn dịch kéo dài hoặc mất kiểm soát.

Tác động cuối cùng phụ thuộc vào nhiều yếu tố như loại bệnh, mức độ tổn thương, thời điểm sau tổn thương, các tín hiệu tại vi môi trường và trạng thái chức năng của tế bào. Vì vậy, không thể đơn giản phân loại đại thực bào thành hoàn toàn “có lợi” hay “có hại”.

3.1. Vai trò bảo vệ: dọn dẹp mảnh vỡ tế bào, tiết yếu tố tăng trưởng thần kinh (BDNF, IGF-1)

Khi não hoặc tủy sống bị tổn thương, các neuron và tế bào khác có thể chết hoặc giải phóng những thành phần nội bào ra môi trường xung quanh. Microglia nhanh chóng nhận biết các tín hiệu nguy hiểm và di chuyển tới vùng tổn thương.

Một trong những chức năng quan trọng nhất lúc này là thực bào (phagocytosis). Microglia và đại thực bào có thể bao lấy và loại bỏ:

• Tế bào chết hoặc đang chết.
• Mảnh vụn tế bào.
• Myelin bị tổn thương.
• Một số protein và thành phần bất thường tích tụ trong mô.

Quá trình “dọn dẹp” này giúp hạn chế các thành phần của tế bào chết tiếp tục kích hoạt phản ứng viêm, đồng thời tạo môi trường thuận lợi hơn cho quá trình sửa chữa mô.

Bên cạnh thực bào, microglia và đại thực bào còn có khả năng sản xuất nhiều phân tử tín hiệu. Trong những trạng thái chức năng và bối cảnh nhất định, chúng có thể liên quan đến các yếu tố hỗ trợ thần kinh như BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) và IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1).

Những yếu tố này được nghiên cứu về khả năng tham gia:

Hỗ trợ sự sống của tế bào thần kinh → điều hòa tính dẻo thần kinh → ảnh hưởng đến quá trình sửa chữa mô và phục hồi chức năng.

Đại thực bào cũng có thể tham gia vào quá trình giải quyết viêm (resolution of inflammation). Đây không đơn thuần là việc “tắt” phản ứng miễn dịch mà là một quá trình chủ động nhằm đưa mô từ trạng thái viêm trở lại trạng thái cân bằng và sửa chữa.

Do đó, loại bỏ hoàn toàn hoạt động của microglia/đại thực bào không nhất thiết có lợi. Trong nhiều trường hợp, mục tiêu tiềm năng là duy trì những chức năng bảo vệ và sửa chữa nhưng hạn chế phản ứng viêm quá mức.

3.2. Vai trò gây hại: viêm mạn tính và tổn thương thứ phát

Mặt khác, nếu microglia và đại thực bào bị kích hoạt quá mức hoặc duy trì trạng thái viêm trong thời gian dài, chúng có thể góp phần hình thành viêm thần kinh mạn tính (chronic neuroinflammation).

Trong môi trường này, các tế bào miễn dịch có thể giải phóng nhiều chất trung gian gây viêm như TNF-α, IL-1β, IL-6, các loại oxy phản ứng (ROS) và những phân tử khác. Khi phản ứng diễn ra quá mức, các chất này có thể ảnh hưởng đến neuron, tế bào thần kinh đệm và cấu trúc mô xung quanh.

Một vòng xoắn bệnh lý có thể xuất hiện:

Tổn thương neuron → giải phóng tín hiệu nguy hiểm → hoạt hóa microglia/đại thực bào → tăng phản ứng viêm → tổn thương thêm tế bào → tiếp tục kích hoạt miễn dịch.

Hiện tượng này đặc biệt đáng chú ý trong tổn thương thứ phát sau đột quỵ, chấn thương sọ não hoặc chấn thương tủy sống. Tổn thương ban đầu xảy ra trong thời gian ngắn, nhưng phản ứng viêm sau đó có thể tiếp tục ảnh hưởng đến vùng mô xung quanh trong những khoảng thời gian khác nhau.

Tình trạng hoạt hóa microglia kéo dài cũng được nghiên cứu trong nhiều bệnh thoái hóa thần kinh như Alzheimer, Parkinson và đa xơ cứng. Tuy nhiên, mức độ đóng góp của microglia khác nhau giữa từng bệnh và từng giai đoạn, nên không thể xem viêm thần kinh là nguyên nhân duy nhất.

Điều này dẫn đến một thay đổi quan trọng trong nghiên cứu điều trị: thay vì chỉ tìm cách ức chế toàn bộ microglia hoặc đại thực bào, các nhà khoa học đang hướng đến việc điều chỉnh trạng thái chức năng, tín hiệu viêm và thời điểm đáp ứng của chúng.

Mục tiêu lý tưởng là tạo ra sự cân bằng:

Giảm phản ứng viêm gây độc → duy trì khả năng thực bào → thúc đẩy giải quyết viêm → tạo môi trường thuận lợi cho bảo vệ và sửa chữa mô thần kinh.

Chính đặc tính “hai mặt” này khiến việc điều hòa đại thực bào/microglia trở thành một hướng nghiên cứu quan trọng trong điều trị các bệnh lý hệ thần kinh trung ương.

4. Vai trò của đại thực bào trong một số bệnh lý thần kinh trung ương cụ thể 

Vai trò của đại thực bào và microglia không giống nhau giữa các bệnh lý hệ thần kinh trung ương. Tùy vào nguyên nhân, giai đoạn bệnh và vi môi trường tại vùng tổn thương, các tế bào này có thể vừa tham gia loại bỏ mô tổn thương, hỗ trợ sửa chữa, vừa thúc đẩy phản ứng viêm và làm bệnh tiến triển nếu hoạt hóa kéo dài.

4.1. Trong đột quỵ (thiếu máu não và xuất huyết não)

Sau đột quỵ, mô não bị tổn thương sẽ giải phóng nhiều tín hiệu nguy hiểm, nhanh chóng kích hoạt microglia và thu hút các tế bào miễn dịch từ tuần hoàn đến vùng tổn thương.

Trong đột quỵ thiếu máu não, microglia và đại thực bào tham gia thực bào tế bào chết, loại bỏ mảnh vụn mô và điều hòa phản ứng viêm. Ở những giai đoạn nhất định, hoạt động này góp phần tạo môi trường thuận lợi cho quá trình sửa chữa. Tuy nhiên, phản ứng viêm quá mạnh có thể làm tăng tổn thương thứ phát ở vùng mô xung quanh ổ nhồi máu.

Trong xuất huyết não, đại thực bào/microglia còn có vai trò dọn dẹp hồng cầu, hemoglobin và các sản phẩm phân hủy của máu. Quá trình này cần thiết để giải quyết ổ máu tụ, nhưng các sản phẩm từ máu cũng có thể kích hoạt viêm và stress oxy hóa.

Vì vậy, nghiên cứu hiện nay quan tâm đến việc điều chỉnh đáp ứng của microglia/đại thực bào theo từng giai đoạn sau đột quỵ, thay vì ức chế hoàn toàn hoạt động của chúng.

4.2. Trong bệnh Alzheimer

Trong bệnh Alzheimer, microglia có mối liên hệ chặt chẽ với các thay đổi bệnh lý như sự tích tụ amyloid-beta (Aβ) và protein tau bất thường.

Ở giai đoạn đầu, microglia có thể nhận diện và thực bào một phần amyloid-beta, qua đó góp phần kiểm soát sự tích tụ của các thành phần bất thường trong não. Các tế bào này cũng tập trung xung quanh mảng amyloid và tham gia phản ứng bảo vệ mô.

Tuy nhiên, khi bệnh kéo dài, microglia có thể chuyển sang trạng thái hoạt hóa mạn tính. Việc giải phóng kéo dài cytokine gây viêm và các chất trung gian khác có thể góp phần vào:

• Viêm thần kinh mạn tính.
• Rối loạn chức năng synapse.
• Tổn thương neuron.
• Thúc đẩy một số quá trình liên quan đến tiến triển bệnh.

Đặc biệt, nhiều gene nguy cơ Alzheimer như TREM2 có liên quan đến chức năng của microglia, cho thấy những tế bào này không đơn thuần là phản ứng thứ phát mà có thể tham gia đáng kể vào cơ chế bệnh sinh.

Do đó, microglia hiện là một trong những mục tiêu nghiên cứu điều trị Alzheimer, với định hướng điều chỉnh chức năng thực bào và phản ứng viêm thay vì loại bỏ chúng.

4.3. Trong bệnh Parkinson

Bệnh Parkinson đặc trưng bởi sự mất dần các neuron sản xuất dopamine, đặc biệt tại chất đen (substantia nigra), cùng với những thay đổi liên quan đến protein alpha-synuclein.

Khi neuron bị tổn thương và alpha-synuclein bất thường tích tụ, microglia có thể được kích hoạt để nhận diện và loại bỏ các thành phần này. Đây là một phần của cơ chế bảo vệ tự nhiên của hệ thần kinh.

Tuy nhiên, nếu tình trạng hoạt hóa kéo dài, microglia có thể giải phóng các cytokine gây viêm và các phân tử liên quan đến stress oxy hóa. Điều này có khả năng tạo thành vòng xoắn:

Tổn thương neuron → hoạt hóa microglia → viêm thần kinh → neuron tiếp tục bị ảnh hưởng → duy trì hoạt hóa microglia.

Do đó, điều hòa viêm thần kinh và trạng thái chức năng của microglia đang được nghiên cứu như một hướng tiềm năng trong Parkinson. Tuy nhiên, đây chưa phải phương pháp có thể thay thế các điều trị kiểm soát triệu chứng Parkinson hiện nay.

4.4. Trong đa xơ cứng (Multiple Sclerosis)

Đa xơ cứng (MS) là bệnh lý miễn dịch của hệ thần kinh trung ương, trong đó myelin bao quanh sợi thần kinh bị tổn thương, gây ảnh hưởng đến quá trình dẫn truyền tín hiệu thần kinh.

Microglia và đại thực bào có vai trò đặc biệt rõ trong các tổn thương MS. Chúng có thể thực bào myelin bị hư hỏng, giúp loại bỏ các mảnh vụn cản trở quá trình sửa chữa.

Ở trạng thái phù hợp, chúng còn có thể tạo ra những tín hiệu hỗ trợ hoạt động của các tế bào tiền thân oligodendrocyte và quá trình tái tạo myelin (remyelination).

Ngược lại, khi phản ứng viêm mất kiểm soát, microglia và đại thực bào có thể góp phần:

• Tăng phá hủy myelin.
• Tổn thương sợi trục thần kinh.
• Duy trì môi trường viêm.
• Làm giảm khả năng phục hồi của mô thần kinh.

Do đó, mục tiêu tiềm năng không phải loại bỏ đại thực bào mà là chuyển môi trường miễn dịch từ trạng thái gây tổn thương sang trạng thái thuận lợi hơn cho giải quyết viêm và tái tạo myelin.

4.5. Trong chấn thương tủy sống và chấn thương sọ não

Sau chấn thương não hoặc tủy sống, ngoài tổn thương cơ học ban đầu còn xuất hiện một chuỗi tổn thương thứ phát gồm viêm, phù nề, stress oxy hóa và chết tế bào.

Microglia được kích hoạt rất sớm, sau đó monocyte từ máu có thể được huy động đến vùng tổn thương và biệt hóa thành đại thực bào. Các tế bào này giúp:

• Loại bỏ tế bào chết.
• Thực bào myelin và mảnh vụn mô.
• Điều hòa đáp ứng miễn dịch.
• Tiết các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình sửa chữa.

Tuy nhiên, phản ứng viêm quá mức hoặc kéo dài có thể làm tổn thương thêm neuron và sợi trục còn sống, từ đó mở rộng vùng tổn thương.

Đặc biệt trong chấn thương tủy sống, việc loại bỏ mảnh vụn myelin rất quan trọng vì các thành phần này có thể cản trở sự phát triển trở lại của sợi trục. Chính vì vậy, nhiều nghiên cứu đang tìm cách điều chỉnh đại thực bào để vừa tăng khả năng dọn dẹp mô tổn thương vừa hạn chế độc tính viêm.

4.6. Trong u thần kinh đệm (glioma)

Trong glioma, đặc biệt là glioblastoma, câu chuyện về đại thực bào có phần khác biệt. Khối u có thể chứa một lượng đáng kể các tế bào thuộc dòng myeloid, bao gồm microglia và đại thực bào có nguồn gốc từ máu, thường được gọi chung trong bối cảnh này là glioma-associated microglia/macrophages (GAMs) hoặc tumor-associated macrophages.

Thay vì luôn tiêu diệt tế bào ung thư, vi môi trường khối u có thể làm thay đổi trạng thái của các tế bào này. Một số quần thể GAM có thể tiết các yếu tố góp phần:

• Ức chế đáp ứng miễn dịch chống khối u.
• Hỗ trợ hình thành mạch máu.
• Tạo môi trường thuận lợi cho tế bào u tồn tại.
• Thúc đẩy khả năng xâm lấn của khối u.
• Góp phần vào sự kháng trị trong một số bối cảnh.

Do đó, đại thực bào đang trở thành một mục tiêu của liệu pháp miễn dịch trong glioma. Các chiến lược nghiên cứu không chỉ nhằm giảm sự tập trung của đại thực bào quanh khối u mà còn tìm cách “tái lập trình” chúng từ trạng thái hỗ trợ khối u sang trạng thái có khả năng thúc đẩy miễn dịch chống ung thư.

Nhìn tổng thể, điểm chung ở các bệnh lý trên là đại thực bào/microglia không đơn thuần là tế bào gây viêm cần loại bỏ. Chúng có thể chuyển đổi giữa nhiều trạng thái chức năng khác nhau trong suốt quá trình bệnh. Chính khả năng này tạo cơ sở cho hướng điều trị mới: điều hòa đúng tế bào – đúng trạng thái – đúng thời điểm, nhằm hạn chế tổn thương nhưng vẫn bảo tồn khả năng bảo vệ và sửa chữa của hệ miễn dịch thần kinh.

Kết luận 

Vai trò của đại thực bào trong điều trị các bệnh lý hệ thần kinh trung ương đang ngày càng được quan tâm khi nhiều nghiên cứu cho thấy microglia và đại thực bào không chỉ tham gia phản ứng miễn dịch mà còn ảnh hưởng trực tiếp đến viêm thần kinh, loại bỏ mô tổn thương và quá trình sửa chữa, phục hồi mô. Tùy từng giai đoạn và vi môi trường bệnh lý, chúng có thể vừa đóng vai trò bảo vệ, vừa góp phần làm tổn thương thần kinh tiến triển.